به‎ کارگیری مونت‌موریلونیت مغناطیسی به‌عنوان کاتالیست ناهمگن قابل بازیافت در تهیه واکنشگر دارویی لووفلوکساسین

نوع مقاله : پژوهشی

نویسندگان

1 دانشجوی دکترا دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر، تهران، ایران

2 استاد دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر، تهران، ایران

3 استادیار جهاد دانشگاهی دانشگاه تهران ، تهران، ایران

چکیده

لووفلوکساسین، یک کربوکسی‎کینولون دستوار و یک پادزیست با کاربردهای گسترده برای تهیه داروها است. یکی از چالش‌ها در تهیه این ترکیب، تهیه کاتالیستی کارآمد از واسط ساختاری کلیدی آن‎ها (Q-اسید) است. چندین روش برای تهیه این واکنشگر دارویی گزارش شده که در آن‎ها از حلال‌های سمی و گران‌قیمت استفاده شده است. در این پژوهش، با تمرکز بر مرحله آخر در تهیه لووفلوکساسین با Q-اسید تجاری، تلاش شد تا با استفاده از کاتالیست با ویژگی اسید لویس و به‎کارگیری حلال‌های بی‌خطر، روشی سبز جایگزین شود. ابتدا مونت‌موریلونیت مغناطیسی (MM) تهیه و خالص‌سازی شد. همچنین، آزمایش­های واکنش متیل‎پیپرازین با واسط Q-اسید برای تهیه لووفلوکساسین تحت شرایط متفاوت انجام شد. بهترین نتایج با به‎کارگیری متیل‎پی‌پیرازین و Q-اسید به نسبت مولی 2/1 : 1 در حضور مقادیر کاتالیستی MM در حلال اتانول (95 %) در دمای °C 70 در مدت 8 ساعت به‎دست آمد. در انتهای واکنش MM با آهن‌ربا و صاف‎شدن بازیابی و برای فعال‌سازی به مدت 2 ساعت در °C 100 خشک و برای بررسی کارایی دوباره آن، در 5 واکنش متوالی تهیه لووفلوکساسین بدون کاهش محسوسی در بازده به‎کارگرفته شد. در مجموع، با در نظر گرفتن عواملی مانند مقدار مصرف واکنشگرها، زیست‌سازگاری حلال و شرایط ساده بازیافت، شرایط عملیاتی دمایی و مصرف انرژی، نوع، مقدار، زیست‌سازگاری و چگونگی بازیابی کاتالیست، تولید لووفلوکساسین همی‌هیدرات به روش آورده ‌شده در این پژوهش، با قیمت تمام‌شده کمتری همراه است و تولید آن در مقیاس‌های افزایش‌یافته مزایای اقتصادی مناسبی دارد.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Application of magnetic montmorillonite as a recyclable heterogeneous catalyst in the synthesis of levofloxacin

نویسندگان [English]

  • Ameneh Daghlavi 1
  • Elaheh Kowsari 2
  • Majid Abdouss 2
  • Mohammad Hadi Ghasemi 3
1 PhD student in Dept. of Chemistry, Amir Kabir University of Technology, Tehran, Iran.
2 Professor, Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology
3 Assistant Prof. in Applied Chemistry Research Group-ACECR, Tehran University, Iran.
چکیده [English]

Levofloxacin, a chiral carboxycinolone, is a synthetic antibiotic with a broad spectrum effects. One of the challenges in the synthesis of this compound is efficient catalytic synthesis of their key structural intermediates (Q-acid). Several methods have been reported for the synthesis of this active pharmaceutical ingredient in which toxic and expensive solvents have been used. In this study, focusing on the last step in the synthesis of levofloxacin using commercial Q-acid, an attempt was made using catalysts with Lewis acid character and the use of safe solvents. First, magnetic montmorillonite (MM) was synthesized and purified. The reaction of methylpiperazine with Q-acid intermediate for levofloxacin synthesis was also performed under different conditions. The best results were obtained using methylpiperazine and Q-acid with a molar ratio of 1.2:1 in the presence of catalytic amounts of MM in ethanol solvent (95%) at 70 °C for 8 h. At the end of the reaction, MM was recovered using a magnet and a simple filtration and dried for 2 h at 100° C for activation and used for 5 consecutive reactions to evaluate levofloxacin synthesis without significant decrease in efficiency. In total, taking into account factors such as raw material consumption, solvent type and simple recycling conditions, operating temperature and energy consumption, type and amount of catalyst and its recovery, solvent and catalyst biocompatibility, production of levofloxacin hemihydrate in the method presented in this study, are associated with lower cost, and its production at increased scales will have good economic benefits.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Levofloxacin
  • Q-acid
  • Magnetic Montmorillonite
  • Active Pharmaceutical Intermediate
  • Heterogeneous catalysis
[1] Hayakawa, I.; Atarashi, S.; Yokohama, S.; Imamura, M.; Sakano, K.L.; Furukawa, M.; Antimicrob. Agents Chemother. 29, 163-164, 1986.
[2] Drlica, K.; Zhao, X.; Microbiol. Mol. Biol. Rev. 61, 377-392, 1997.
[3] Li, X.; Russell, R.K.; Org. Process Res. Dev. 12, 464-466, 2008.
[4] Foroumadi, A.; Emami, S.; Mansouri, S.; Javidnia, A.; Saeid-Adeli, N.; Shirazi, F.H.; Shafiee, A.; Eur. J. Med. Chem. 42, 985-992, 2007.
[5] Bower, J.F.; Szeto, P.; Gallagher, T.; Org. Lett. 9, 3283-3286, 2007.
[6] Emami, S.; Shafiee, A.; Foroumadi, A.; Mini Rev. Med. Chem. 6, 375-386, 2006.
[7] Mitscher, L. A.; Chem. Rev. 105, 559-592, 2005.
 [8] Achari, B.; Mandal, S.B.; Dutta, P.K.; Chowdhury, C.; Synlett. 14, 2449-2467, 2004.
[9] Wang, W.B.; Lu, S.M.; Yang, P.Y.; Han, X.W.; Zhou, Y.G.; J. Am. Chem. Soc. 125, 10536-10537, 2003.
 
 
[10] V. Niddam-Hildesheim; N. Gershon; E. Amir; S. Wizel; U.S. Patent Application No.: 11/137,348, 2005.
[11] Rode, H.B.; Lade, D.M.; Grée, R.; Mainkar, P.S.; Chandrasekhar, S.; Org. Biomol. 17, 5428-5459, 2019.
[12] Masnabadi, N.; Ghasemi, M.H.; Beyki, M.H.; Sadeghinia, M.; Res. Chem. Intermediat. 43, 1609-1618, 2017.
[13] Gopakumar, T.G.; Lee, J.A.; Kontopoulou, M.; Parent, J.S.; Polymer 43, 5483-5491, 2002.
[14] Sun, S.; Zeng, H. J.; Am. Chem. Soc. 124, 8204–8205, 2002.
[15] Park, J.; An, K.; Hwang, Y.; Park, J.G.; Noh, H.J.; Kim, J.Y.; Park, J.H.; Hwang, N.M.; Hyeon, T.; Nat. Mater. 3, 891–895, 2004.
[16] Sun, S.; Murray, C.B.; Weller, D.; Folks, L.; Moser, A.; Science 287, 1989–1992, 2000.
[17] Ai, L.; Zhou, Y.; Jiang, J.; Desalination. 266, 72-77, 2011.